Revista FBG

REVISTA FBG – Especial SBAD – Obesidade Nash

Título:
NASH: complexa, sistêmica, de risco e muito comentada na SBAD 2021
. Nome completo do autor LILIANA SAMPAIO COSTA MENDES
. Localização (Cidade/UF) BRASILIA, DF
. Atuação HEPATOLOGISTA
. Instituição Vinculada HOSPITAL SIRIO-LIBANES BRASILIA E HOSPITAL DE BASE DO DF

Introdução

Com a pandemia da obesidade que assola o mundo, é estimado que cerca de um terço da população mundial seja portadora de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e, até 2030, é esperado um aumento de incidência. A América do Sul tem 30% da sua população acometida por DHGNA. A prevalência de sobrepeso e obesidade aumentam sobretudo após a idade de 40 a 50 anos.

O sedentarismo e aumento de ingesta calórica contribuem para o desenvolvimento de DHGNA, que pode levar consequentemente à inflamação caracterizada como esteatohepatite não alcoólica (NASH) e suas sequelas (fibrose hepática e cirrose), que podem ser revertidas com a mudança de estilo de vida, fato comentado em diversas aulas da SBAD 2021.

 DHGNA pode evoluir para CHC sem cirrose hepática

Em 2009, o grupo da USP de São Paulo já chamava a atenção para a possibilidade de a DHGNA evoluir para Carcinoma Hepatocelular (CHC) sem a presença de cirrose, conforme explicado pelo professor Flair Carrilho. Em estudo brasileiro, Cotrim et al. demonstrou, em 2016, que a NASH é um relevante fator de risco para CHC, independente da presença de cirrose, e a síndrome metabólica foi encontrada em 57% dos pacientes. Nesse estudo foi chamada a atenção para a necessidade de discutir programas de vigilância na população brasileira. Outro fato relevante é que alguns estudos com pacientes diagnosticados com cirrose hepática criptogênica não contabilizaram aspectos da síndrome metabólica nestes, o que pode ter subestimado a importância do NASH como causa de CHC em vários trabalhos.

De fato para uma intervenção ser considerada eficaz, é necessário que haja aumento de expectativa de vida em mais de 3 meses, sendo a vigilância considerada custo-efetiva quando a incidência anual de CHC é maior que 1,5%. A cirrose por NASH tem risco estimado de CHC de 1-2% ao ano. Por outro lado, a presença de NASH sem cirrose se associa a risco de CHC menor que 1,5% ao ano, não sendo considerado custo eficaz o rastreio, portanto não sendo este estimulado nos guidelines mais recentes.

MAFLD e o novo paradigma de não excluir

Com os avanços em incorporar outras entidades à DHGNA, como a associação com doenças virais, autoimunes ou metabólicas, para melhorar o seguimento de pacientes, surgiu, em 2020 um novo conceito: Metabolic Associated Fatty Liver Disease (MAFLD), que teve a participação da professora Claudia Oliveira como um dos membros do painel de expertos de um artigo que foi publicado no início da pandemia, trazendo uma mudança de paradigmas.

Na SBAD 2021, foi demonstrado o novo conceito. Para ser considerado MAFLD o paciente precisa ter esteatose hepática e DM tipo II ou sobrepeso/obesidade definidos por IMC > 25kg/m2 em caucasianos ou > 23kg/m2 em asiáticos. Para o paciente magro ser considerado portador de MAFLD, é necessário a esteatose e a presença de ao menos dois fatores de risco metabólicos dentre os seguintes: cintura abdominal maior ou igual a 88/102 cm para mulheres e homens caucasianos e maior que 80/90 cm em mulheres e homens asiáticos, triglicerídeos > 150mg/dL, HDL < 50/40 mg/dL em mulheres e homens, pressão arterial> 130x85mmHg ou estar sob uso de anti-hipertensivos, glicemia de jejum entre 100-125 mg/dL, glicemia pos prandial entre 140-199 mg/dL ou hemoglobina glicada entre 5,7-6,4%, insulina HOMA>2,5 ou PCR>2,5mg/dL. Não são necessárias exclusões de hepatopatias vinculadas ao álcool, vírus, autoimunes, medicamentosas ou metabólicas.

Essa nova entidade MAFLD também incorpora outras associações ao risco de CHC. Enquanto a obesidade e a predisposição genética aumentam isoladamente o risco de CHC em 2 vezes, o NASH aumenta o risco em 2.5 vezes; a presença de Diabetes Melitus tipo 2 (DM2) ou sexo masculino ou uso de álcool aumentam entre 3 e 4 vezes o risco de CHC.  A idade acima de 55 anos aumenta o risco em 7 vezes e a cirrose hepática aumenta em 10 vezes o risco de evoluir para CHC.

Desse modo, neste novo cenário, surgem mais possíveis chances de risco do portador de esteatose hepática com síndrome metabólica e outras hepatopatias associadas (que configuram o MAFLD) evoluir para o CHC, embora na literatura ainda não existam fenótipos identificados como sob maior risco para justificar o rastreio semestral de nódulos em portadores de MAFLD sem cirrose hepática.

 O tratamento do CHC é influenciado pela presença de DHGNA

Hoje o NASH dispara entre as principais causas de CHC nos candidatos a transplante de fígado no mundo. Dentre os mecanismos envolvidos na fisiopatogenia da evolução para a neoplasia estão os polimorfismos do PNPLA3, a disbiose, a inflamação e escapes nos mecanismos imunológicos de vigilância. O subtipo mais demonstrado de CHC no NASH é o esteatohepatitico inflamatório não proliferativo.

Pacientes com CHC e DM tipo II tratados com metformina tiveram desfecho significativamente pior na terapia sistêmica do que os pacientes sem DM2 e pacientes com CHC por NASH se beneficiam menos do uso de Nivolumabe. Na aula sobre tratamento do CHC no MAFLD, o professor Flair Carrilho comentou que em estudos in vivo, a imunoterapia anti-PD1 / PD-L1 não levou a regressão tumoral em camundongos com CHC por DHGNA, as células T CD8 + PD1 + parecem promover a tumorigênese in vivo. O tecido hepático com NASH em humano mostra um número igualmente alto de células T CD8 + PD1 + ativadas. Curiosamente, a administração profilática de anti-PD1 aumentou a incidência de CHC em NASH de fígados de camundongos. Tomados em conjunto, esses achados defendem uma diminuição da eficácia da imunoterapia em DHGNA-CHC.

Isso nos leva a reflexão se estariam os linfócitos envolvidos por inflamação no NASH menos aptos a serem ativados na imunoterapia, sendo necessários estudos para esclarecer essa situação e promover estratégias para tratamento sistêmico individualizado nos portadores de CHC por NASH.

 Mudança de estilo de vida na DHGNA e do NASH

Os guidelines mais recentes da Europa, Estados Unidos e Asia Pacífico preconizam a mudança do estilo de vida como pedra angular para resolução ou melhora da DHGNA. A perda de 5% do peso melhora a esteatose, a perda de 7% melhora a inflamação e a perda de 10% do peso é capaz de melhorar a fibrose. As calorias da dieta devem ser reduzidas a 500 a 1000 Kcal ao dia com meta de perda de 500 a 1000 gramas por semana. Devem ser evitados alimentos processados e adição da frutose, sendo sugerida a dieta mediterrânea a ser adotada em alguns trabalhos.

A atividade física deve ter uma combinação de atividade aeróbica com atividade de resistência.

Farmacoterapia na DHGNA e NASH: quando indicar

A professora Claudia Oliveira comentou que a farmacoterapia deverá ser iniciada nos portadores de NASH progressivo (fibrose F > 2 de METAVIR), nos com NASH sob risco de progressão (idade >50 anos, DM2, síndrome metabólica ou elevação de ALT) ou no NASH ativo com atividade necroinflamatória. De forma ‘‘off label” pode ser ofertado em portadores de NASH comprovados por biópsia a vitamina E na dose de 800UI ao dia (se não houver DM2 associado) ou pioglitazona (independente da associação com DM2). No estudo de fase III Pivens, tanto a pioglitazona como a vitamina E foram superiores ao placebo na redução da esteatose, balonização e inflamação lobular, sendo que a pioglitazona foi superior à vitamina E na resolução do NASH.  Um estudo unicêntrico de 236 pacientes com NASH comprovado por biópsia com fibrose em ponte ou cirrose, seguidos por 5,62 anos revelou que a vitamina E melhora a sobrevida livre de transplante e a descompensação hepática.

Em estudo de fase IV duplo cego, de 18 meses de acompanhamento de portadores de DM tipo II ou resistentes à insulina sob uso de pioglitazona, foi demonstrada redução de > 1 ponto na fibrose hepática e > 2 pontos na melhora do NAS score histológico hepático. Para uma droga ser considerada efetiva pelo FDA para tratar o NASH, é necessária uma redução de pelo menos 1 ponto na fibrose e sem piorar a esteatohepatite e/ou com resolução do NASH e ate o momento não existe droga aprovada pelo FDA para tratamento de NASH. É necessário discutir com os pacientes os potenciais riscos e benefícios de tratamentos empregados. A vitamina E aumenta a chance de AVC hemorrágico e reduz o risco de AVC isquêmico, também aumenta o risco de câncer de próstata. Já a pioglitazona pode levar à edema, ganho ponderal, osteoporose em mulheres e é discutível o risco de câncer de bexiga.

A metformina não devera ser recomendada para tratar o NASH pois não existe comprovação de que seus benefícios ultrapassem a melhora da elevação de transaminases e da resistência à insulina, não sendo comprovados benefícios em melhorar a histologia hepática. Por outro lado, a indicação dos análogos de GLP-1 para tratamento de DHGNA e NASH parece prematura. O estudo de fase II LEAN, observou 52 pacientes com NASH clinicamente comprovada e demonstrou que a liraglutida na dose de 1,8 mg/dia teve melhor desempenho do que o placebo na resolução do NASH, sem piora na fibrose. A sinvastatina vem sendo estudada como potencial futura indicação para redução de hipertensão portal, no momento não tem indicação para tratar NASH ou esteatose e pode ser usada para tratar dislipidemia mesmo em portadores de DHGNA.

Alguns estudos de de fase II ou III trazem drogas promissoras. Elafibranor, Saroglitazar, Lanifibranor e agonistax FXR (acido obeticólico, cilofexor, tropifexor, nidufexor têm como alvo combater o estresse oxidativo e a lipotoxicidade. Interessante mencionar que o prurido, na sua maioria leve e transitório, ocorreu em cerca de 51% dos pacientes que receberam a dose de 25 mg de ácido obeticólico.

O Cenicriviroc tem como alvo a melhora da inflamação e o Selonsertib se dirige para prevenir a apoptose mas ambas as drogas demonstram resultados favoráveis na fibrose hepática. O Resmetirom, agonista muito específico do hormônio tireoidiano, tem uma ação importante em lipídios e marcadores de inflamação.

 A cirurgia bariátrica

O papel da cirurgia bariátrica foi amplamente discutido em um simpósio da SOBED e na discussão multidisciplinar Obesidade e NASH, com a participação dos professores Guilherme Mazzini, Ivan Orso, Francisco Sergio Pessoa, Marco Túlio Diniz e Denis Pajecki.

O estudo SPLENDOR avaliou uma coorte retrospectiva de 1158 pacientes com obesidade sem: uso de álcool, hepatopatia alcoólica ou outras hepatopatias. Esses pacientes furam divididos em dois grupos: cirúrgico (650 adultos com NASH confirmado com biópsia com F1-F3) submetidos a Bypass gástrico em Y de Roux (83%) ou gastrectomia pos  Sleeve (17%) e gupo não cirúrgico (508 pacientes), tratados clinicamente para NASH e obesidade. Esses dois grupos foram comparados para desfechos de descompensação hepática (incluindo CHC) e eventos cardiovasculares.

Durante um período de acompanhamento de 10 anos, a incidência cumulativa de

descompensação hepática foi de 2,3% no grupo cirúrgico em comparação com 9,6% no grupo não cirúrgico. A incidência cumulativa de eventos cardiovasculares em 10anos foi de 8,5% no grupo cirúrgico em comparação com 15,7% no grupo de controle não cirúrgico. As evidências de benefício também se aplicam à obesidade embora o estudo não tenha sido randomizado e existam diferenças basais entre os grupos.

A bariátrica, no entanto, também tem morbimortalidade aumentada em subgrupos de pacientes, sobretudo naqueles com hipertensão portal e cirrose. Devem ser pesados riscos e benefícios e fazer um acompanhamento de metas nutricionais para evitar piora de esteatose no pós operatório. Os melhores candidatos são aqueles com IMC ≥40 ou ≥35 com condições relacionadas à obesidade e NASH com fibrose 1 a 3.

Conclusão:

O NASH é uma doença complexa, sistêmica e com risco de evoluir para cirrose e CHC. No momento não há drogas aprovadas para seu tratamento específico, devendo o tratamento ser dirigido para complicações relacionadas à síndrome metabólica e perda de peso.

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